目的：BRAFV600突变常见于几种胶质瘤亚型，包括多形性黄色星形细胞瘤（PXA）和神经节胶质细胞瘤，这种突变在胶质母细胞瘤中比较少见。本研究旨在确定维莫非尼（vemurafenib，BRAFV600的选择性抑制剂）对存在这种突变的胶质瘤患者的疗效。 患者和方法：VE-BASKET研究是一项针对BRAFV600突变非黑色素瘤的开放标签、非随机、多中心的篮子研究。BRAFV600突变胶质瘤患者接受维莫非尼治疗（960 mg，每天两次），直至疾病进展、停药或发生无法忍受的不良反应。关键终点包括RECIST 1.1版确认的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 结果:接受治疗的有24例脑胶质瘤患者（中位年龄32岁；18例女性患者和6例男性患者），包括恶性弥漫性胶质瘤（n = 11；6例胶质母细胞瘤[GBM]和5例间变性星形细胞瘤）、PXA（n = 7）、间变性神经节胶质瘤（AGG；n = 3）、毛细胞星形细胞瘤（PA；n = 2）、未另行说明的高级别胶质瘤（n = 1）。客观缓解率为25％（95％CI，10％至47％），中位无进展生存期为5.5个月（95％CI，3.7至9.6个月）。在恶性弥漫性胶质瘤中，最佳疗效包括1例部分缓解（PR）和5例病情稳定（SD）的患者，其中2例患者疾病稳定（SD）持续时间超过1年。在PXA中，最佳疗效包括1例完全缓解（CR），2例部分缓解（PR）和3例疾病稳定（SD）的患者。在患有毛细胞星形细胞瘤和间变性神经节细胞瘤（各1例）的患者中观察到其他部分缓解（PR）。维莫非尼的安全性基本与先前一致。 结论：维莫非尼在一些BRAFV600突变胶质瘤患者中具有持久的抗肿瘤活性，尽管其疗效似乎随着组织学亚型定性地变化。因此，需要进一步研究以确定维莫非尼在原发性脑肿瘤患者中的最佳用途，并探索组织学亚型之间疗效存在差异的驱动机制。摘要
前言
在几种神经胶质瘤亚型中已经发现存在BRAFV600突变。维莫非尼是世界范围内批准的BRAFV600激酶的选择性口服抑制剂，用于治疗存在BRAFV600突变的转移性或不可切除的黑素瘤患者，在美国也用于治疗脂质肉芽肿病患者。VE-BASKET研究是一项非随机、开放标签、组织学不可知的篮子研究，针对存在BRAFV600突变的非黑色素瘤实体瘤和骨髓瘤患者。VE-BASKET招募了24名胶质瘤患者，我们在此报告维莫非尼在该队列中的最终疗效和安全性。
招募了24例胶质瘤患者（中位年龄32岁；18例女性患者），其中11例恶性弥漫性胶质瘤（6例GBM、5例间变性星形细胞瘤）、7例PXA、2例毛细胞星形细胞瘤（PA）、3例AGG、以及1例未另行说明的高级别胶质瘤（表1）。
▲表1 基线特征
在11例恶性弥漫性胶质瘤患者中，4例进行了甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)检测，均为非甲基化。在整个队列中，18例患者进行了IDH1检测（均为野生型），10例进行了CDKN2A/B检测（9例存在CDKN2A/B缺失，1例为野生型）。
在6名GBM患者中，所有患者先前均接受了替莫唑胺治疗，2例接受了贝伐单抗治疗。5例间变性星形细胞瘤患者中有4例先前接受了替莫唑胺治疗。在其余13例低级别胶质瘤的患者中，8例先前接受了替莫唑胺治疗，1例接受了贝伐单抗治疗。
表2为总体临床疗效数据。1例PXA患者完全缓解（CR），5例部分缓解（PR），其中PXA2例，间变性星形细胞瘤、AGG和PA各1例，整体客观缓解率（ORR）为25％。
完全缓解（CR）持续时间为25.9个月或更长，部分缓解（PR）持续时间分别为13.1月、9.9月、7.5月、3.4月、2.4个月。另外3例患者病情稳定（SD）持续时间6个月或更长（12.9月、14.9月和24.8月），分别是间变性星形细胞瘤、GBM和PXA各1例，整体临床受益率为38％（95％CI，19％至59％）。
▲表2 临床效果
个体患者水平的疗效数据如图1所示。在PXA患者中（n = 7），最佳疗效包括1例完全缓解（CR）患者、2例部分缓解（PR）患者、3例疾病稳定（SD）患者（1例持续时间≥6个月）、1例患者疾病进展（PD），临床受益率为57％（95％CI，18％至90％）。
▲图1 个体疗效评估
恶性弥漫性胶质瘤患者（n = 11）的最佳疗效包括1例部分缓解（PR）患者、5例疾病稳定（SD）患者（其中2例SD持续时间≥6个月，符合临床获益定义）、3例患者疾病进展（PD），另外2例由于提前退出，无法获得疗效数据。临床受益率为27％（95％CI，6％至61％）。
在6例GBM患者中，最佳疗效包括3例疾病稳定（SD）患者，其中2例分别在3.6个月和3.7个月时疾病进展、1例患者的疾病稳定（SD）持续时间为12.9个月。5例间变性星形细胞瘤患者中有1例部分缓解（PR）、2例疾病稳定（SD）患者在14.9和5.6个月后进展。其他肿瘤类型患者的疗效包括1例治疗15.3个月的PA患者部分缓解（PR）、1例治疗13.8个月的AGG患者部分缓解（PR），临床受益率为33％（95％CI，4.3％至77.7％）。
无进展生存期及总生存期评估
所有患者的整体中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95％CI，3.7-9.6月；图2）。PXA、恶性弥漫性胶质瘤和其他队列的中位PFS分别为5.7个月（95％CI，3.0个月-未达到[NR]）、5.3个月（95％CI，1.8-12.9个月）和3.7个月（95％CI，2.0-13.6个月）。所有患者的中位总生存期（OS）为28.2个月（95％CI，9.6-40.1个月）。PXA、恶性弥漫性神经胶质瘤和其他队列的中位OS持续时间分别为NR（95％CI，5.0个月-NR）、11.9个月（95％CI，8.3-40.1个月）和28.2个月（95％CI，12.8-31.6个月）。
▲图2 生存分析
PXA患者的最长治疗持续时间为39.1个月，在研究结束时治疗仍在进行（图3），这是唯一1例在方案开始前未接受过放疗或替莫唑胺治疗的患者。所有患者均停止了该研究。由于在VE-BASKET研究结束时持续缓解或SD，3例PXA患者参加了延长试验以继续使用维莫非尼。
▲图3 治疗持续时间
治疗相关的不良反应
表3列出了患者比例≥20％的不良反应。关节痛（16例；67％）、黑素细胞痣（9例；38％）、掌跖感觉丧失性红斑（9例；38％）和光敏反应（9例；38％）是最常见的不良反应。斑丘疹是最常见的3级和4级不良反应（3例；13％）。未发生5级治疗相关不良反应，未发现新的维莫非尼安全性事件。10例患者需要一次或多次减少维莫非尼剂量，1例患者因不可忍受的不良反应而停药。
▲表3 患者比例≥20％的不良反应
结论
目前的研究充分证明了BRAFV600是部分原发性脑肿瘤患者的可靶向致癌基因。在所有神经胶质瘤亚型中观察到响应，在具有较低级别神经胶质瘤的患者中观察到最强的响应信号，特别是PXA。需要进一步的研究明确在原发性脑肿瘤患者中单独或联合使用RAF和MEK抑制剂的疗效。
